Allerdings hat sich die Form von Santorin im Laufe der Geschichte mehrmals geändert. Die ursprüngliche Insel Thera war kreisförmig, mit dem Vulkankegel von Strongyli (übersetzt "ein Rad") in der Mitte. Der Vulkan wuchs im Laufe seiner langen Geschichte und zeigte seine wahre Stärke nach abwechselnden Perioden ruhiger und mäßiger Aktivität. Um 1600 v. Chr. sprengte eine so gewaltige Explosion den gesamten Vulkankrater buchstäblich auseinander und schuf eine Caldera im Zentrum von Santorin, die sofort vom umliegenden Meer überflutet wurde. Im Jahr 236 v. Chr. wurde Thirasia vom Rest der Insel abgetrennt, und dank vulkanischer Aktivität entstanden in der Caldera zwei neue kleine Inseln. Heute besteht der Archipel von Santorin aus der größten Insel Thera (die wie ein Hufeisen aussieht, das eine kleine Bucht umschließt, andere meinen, sie sähe aus wie ein klaffender Kiefer), der ihr gegenüberliegenden kleineren Insel Therasia und der winzigen Insel Aspronisi sowie den beiden kleinen Inseln Nea Kameni und Palea Kameni in der Mitte der Caldera.

Wissenschaftler verschiedener Disziplinen versuchen immer noch, das Datum des massivsten Ausbruchs von Strongyli zu bestimmen. Das letzte Datum, auf das sie gekommen sind, ist 1646 v. Chr., als nach einer Reihe kleinerer Erdbeben und Explosionen die angesammelte Energie in einer der größten Explosionen in der Geschichte des gesamten Planeten freigesetzt wurde. Eine unglaubliche Menge an Lava, Asche und vulkanischen Gasen strömte aus dem Krater. Die im Zentrum der Insel entstandene Caldera füllte sich schnell mit Wasser, und es folgte eine Reihe von Tsunamis, die verheerende Auswirkungen auf die nähere und weitere Umgebung von Santorin hatten, insbesondere auf die nahe gelegene Insel Kreta und die kleinasiatische Region.

Nach Ansicht der Archäologen war diese Katastrophe die Ursache für das Ende der gesamten minoischen Zivilisation, die zu ihrer Zeit sehr fortschrittlich und einzigartig war. Daher wird das Ereignis manchmal auch als "minoische Eruption" bezeichnet, weil es sowohl die minoische Stadt Akrotiri auf der Insel Santorin als auch die minoischen Paläste und die sehr fortschrittliche Palaststadt Knossos auf dem benachbarten Kreta zerstörte. Es gibt keine Hinweise auf eine Wiederbelebung der minoischen Kultur auf Santorin nach dieser Zeit.

Der Ausbruch des Vulkans von Santorin wird auch mit dem Ursprung der Geschichte des sogenannten mythischen Atlantis in Verbindung gebracht, einem Land, in dem eine hochintelligente Zivilisation lebte, deren Ende jedoch durch eine große Naturkatastrophe verursacht wurde. Aus den Schriften des griechischen Philosophen Platon erfahren wir von Atlantis, aber wo genau dieses legendäre Land lag, ist immer noch ein Rätsel und Gegenstand von Spekulationen. Eine Theorie besagt, dass Atlantis entweder die Insel Thera selbst mit ihrer fortschrittlichen minoischen Zivilisation oder eine der nahe gelegenen Inseln gewesen sein könnte, die nach der Explosion von einem verheerenden Tsunami überflutet wurde.

Die minoische Stadt Akrotiri wurde nach dem massiven Ausbruch unter einer dicken Asche- und Bimssteinschicht begraben, ähnlich wie die römische Stadt Pompeji, die nach dem Ausbruch des Vesuvs dasselbe Schicksal erlitt (daher wird die archäologische Stätte von Akrotiri manchmal auch als "griechisches Pompeji" bezeichnet). Die minoische Siedlung blieb so bis 1967 perfekt erhalten, als der griechische Archäologe Professor Spyridon Marinatos begann, die Überreste der antiken Stadt systematisch freizulegen. Im Gegensatz zu Pompeji wurden in Akrotiri jedoch weder menschliche Überreste noch zahlreiche Juwelen und Wertgegenstände gefunden, was darauf hindeutet, dass die Bewohner der Stadt vor dem Vulkanausbruch gewarnt worden waren und die meisten von ihnen entkommen konnten. Die Fresken konnten jedoch nicht weggetragen werden, und dank der schützenden Ascheschicht können wir heute ihre Pracht und Raffinesse bewundern. Es sind wunderschöne Fresken mit Naturthemen, religiöse Gemälde, abstrakte Werke und Szenen aus dem Alltagsleben der Bewohner erhalten geblieben. Noch heute finden hier Ausgrabungen statt, und die archäologische Stätte von Akrotiri ist eines der wertvollsten Denkmäler auf der griechischen Insel Santorin.

Santorin liegt in einem seismisch sehr aktiven Gebiet, in dem eine tektonische Platte unter einer anderen liegt. Dazu gehören auch die anderen Vulkane Methana, Milos und Nisyros. Santorin ist ein "ruhender Vulkan", aber immer noch aktiv. Der bisher letzte große Ausbruch fand 1956 statt, bei dem viele Menschen ums Leben kamen und mehrere Städte auf Santorin vollständig zerstört wurden. Seitdem sind aus dem Vulkan hauptsächlich Gase ausgetreten, aber es wurden auch Lavaausbrüche unter Wasser registriert.